Amyloid PET · 演算法

類澱粉 PET 定量：整套邏輯從頭講

一句話版本：把病人的腦「對」到一顆標準腦，用國際規定的腦區去量，再換算成全世界共用的分數。 下面把每一步「為什麼要這樣做」拆開講，每個關鍵決定都附上原始文獻。

01為什麼要對到標準腦

每個人的腦大小、形狀、歪的角度都不一樣。同一條皮質帶子，在 A 的影像上落在這裡、在 B 的影像上落在那裡，所以不能拿兩張原始影像直接比。

解法是先把每個人的腦「搬」到同一個標準空間（MNI 標準腦），讓大家的腦區都落在同一個座標上。這個搬的動作叫空間標準化（registration／normalization）。

這不是我們的發明：Centiloid 計畫在 2015 年就把「怎麼搬、搬完量哪裡、怎麼換算」定成標準流程，目的是讓全世界的數字可以互相對照。[1]

先把「MNI」講清楚

MNI ＝ Montreal Neurological Institute（蒙特婁神經學研究所）。神經影像裡常說的「MNI space」不是某一個病人的腦，而是一套大家共用的標準腦座標系。每個人的腦長得不完全一樣，先把腦變形到這個共同空間之後，座標 (x, y, z) 才能在不同人、不同研究與不同軟體之間，代表大致相同的解剖位置。

要特別提醒兩件事：MNI152 是一群正常成人 MRI 建立出來的標準模板「家族」，不是一個真實病人的腦；而且「MNI152」有不同版本、不同軟體實作，所以做 voxel-level 分析時不能只寫「MNI」，最好同時標示用的是哪一個模板、哪一種 voxel grid、哪一個軟體版本。

AmyDaDa 的規格寫成這樣：standard space ＝ SPM／MNI-compatible standard space；output grid ＝ 2 mm isotropic；matrix ＝ 91 × 109 × 91；VOI ＝ GAAIN Centiloid 2-mm standard VOIs。

病人 PET（＋CT）
對位到標準腦
標準腦區取樣
SUVR
Centiloid
報告

一張圖看完整條路

                  ┌──────────── anatomy route ────────────┐
                  │                                       │
Native PET ───────┼─ MRI ───────────────┐                 │
                  ├─ low-dose CT ───────┼─ spatial normalization
                  └─ PET template / AI ─┘                 │
                                                          ↓
                                                   Standard space
                                                        (MNI)
                                                          ↓
                                                 GAAIN target VOI
                                                 + reference VOI
                                                          ↓
                                                        SUVR
                                                          ↓
                                          tracer/method calibration
                                                          ↓
                                                     Centiloid
                                                      /     \
                                             global CL       Z-map
                                                            ↑
                                                     normal database

MNI ＝地圖：大家共用的座標系，負責「這塊腦區在哪裡」。
GAAIN VOI ＝尺要量哪裡：標準腦上先畫好的腦區遮罩。
Centiloid calibration ＝把不同 tracer 換成同一刻度。

02Rigid、Affine、Nonlinear：非線性多解決了什麼？

Rigid（剛體）＝硬木頭

整顆頭一起搬、一起轉：只有 3 個平移＋ 3 個旋轉＝ 6 個參數，不改變大小、也不改變形狀。所以不能只調整某一個角落。

Affine（仿射）＝可以拉、可以斜的硬木頭

在 rigid 的 6 個參數之外，再加上縮放與剪切，通常是 12 個參數：整顆腦可以一起拉長、縮短、傾斜。但它仍然是「全腦共用同一套線性變換」，還是不能只調整某一個角落。

Nonlinear（deformable）＝橡皮布

每個地方可以往不同方向拉。局部萎縮的地方可以局部拉回來。腦室變大、皮質萎縮、局部形狀差異，都靠這一步處理。

一句話記：rigid 是把整顆腦「搬過去」；affine 是整顆腦一起「搬、轉、拉、斜」；nonlinear 則像橡皮布，可以讓不同區域各自微調。

為什麼類澱粉特別需要非線性：皮質只有大約 3 公釐厚，而我們量的腦區就是皮質上薄薄一圈帶子。位置只要差 3–5 公釐，這圈帶子就會從皮質滑到白質或腦脊髓液上，分數就偏了。腦萎縮越厲害（AD／MCI），形狀歪得越多，越容易滑。

兩邊的原始文獻都用非線性：官方 Centiloid 流程用 SPM 的 Segment ＋ Normalise（非線性形變）[2]；松田團隊 2021 年發表的做法是「低劑量 CT → SPM12 unified segmentation 非線性標準化 → 把形變套用到 PET」[3]。

但重點不是「非線性」三個字本身，而是最後 VOI 有沒有正確落在應該量的 cortex／cerebellum 上。現代 PET-only 方法透過 adaptive template、tracer-specific template 或 AI 生成的模板，也可以達到良好的定量一致性[52]。

其實有兩種完全不同的「linear」，很容易混在一起：

影像幾何問題（病人的腦怎麼對到標準腦）：
PET / MRI / CT
   ↓ rigid / affine / nonlinear registration
MNI space
   ↓
SUVR

數值尺度問題（量完 SUVR 怎麼換成 Centiloid）：
SUVR
   ↓ tracer/method-specific linear calibration
Centiloid

A 是影像空間的 linear／nonlinear（registration）；B 是數值換算的 linear regression。兩條線互不相干：FBB 的 CL ＝ 153.4 × SUVR − 154.9 屬於 B，講的是兩個數字之間的直線關係，跟腦部形變一點關係都沒有。

03為什麼可以只用 CT、不用 MRI

官方配方是用 MRI 當解剖底圖。但實務上很多病人只有 PET／CT、沒有 MRI。所以問題變成：用 CT 代替 MRI，代價有多大？

這個代價有人量過，而且是同一批團隊：

研究	追蹤劑	CT 相對 MRI 的差距
Matsuda 2021（EJNMMI Res）[3]	FMM，n=24	平均 −1.7 ± 2.4 CL
Matsuda 團隊 2023（FBP）[4]	FBP	平均 −2.1 ± 4.2 CL

換句話說：CT 路線與 MRI 路線的差，是「幾 CL」等級，不是「對不對」等級。另外 2018 年有一篇 FBB PET/CT（n=34）的 CT 正規化研究，把可重現的 CT 參數寫了出來。[5]

原理上要講得更準一點：CT 的優勢是提供與 PET 同次檢查取得、幾何穩定的解剖資訊。經過 CT-specific preprocessing 之後，可以放進 SPM unified segmentation 這類模型，利用 tissue probability maps、影像強度模型與 affine ＋ nonlinear deformation 一起求解，得到 CT→MNI 的 deformation field，再把同一個形變套到 PET 上。所以 CT-based normalization 不是「只看頭骨輪廓」，而是用整體 CT 解剖資訊配合標準空間先驗求出變形場。[5]

Presotto 2018 的 CT pipeline 把幾個關鍵 preprocessing 寫得很清楚：

HU < −300 的體素設為 −1024 HU；
先處理掉 head-holder、cushion 這類低密度顱外物，避免它們造成 coarse affine registration failure；
CT 不做 MRI 式的 bias-field correction；
針對 CT 的 GM、WM、CSF、bone、soft tissue、air 使用不同的 Gaussian mixture model 設定。[5]

要注意：CT 路線不是萬能。同一批研究發現腦幹附近的對位差異最大，所以用橋腦當參考區的數字要更保守解讀。[3]

MRI、CT、PET-only 三條路線差在哪

路線	誰幫 PET 找解剖位置	典型方法	優點	主要風險
PET ＋ MRI	病人自己的 T1 MRI	GAAIN reference pipeline、Amyquant	anatomy 最清楚；可以 segment GM／WM／CSF	要有合格的 MRI；PET-MRI coregistration 本身也可能錯
PET ＋ CT	同次 low-dose CT	Matsuda／AMYclz 類路線、AmyDaDa	PET/CT 幾乎一定有；無須另外做 MRI	CT tissue contrast 不如 MRI；需 CT-specific preprocessing；brainstem／cerebellar 對位可能受影響
PET-only	PET template／adaptive template／AI	AmPQ MR-free[11]、rPOP、MIMneuro、syngo.PET 等	流程最簡單；適合大規模與臨床 workflow	amyloid positive／negative 的影像 pattern 差異、atrophy、頭位都可能影響 normalization

最重要的結論不是誰絕對最好：MRI-based 的優勢是直接有 subject-specific anatomy；PET-only 的優勢是 workflow 簡單。現代演算法已大幅縮小差距，但不同 pipeline 仍不是完全可互換。

2026 年 Mayo Clinic 比較五套平台的結果也支持這件事：整體 ICC ＝ 0.969，看起來一致性很高，但 pairwise limits of agreement 仍可達約 ±30 CL，差異主要落在個別病例，而不是群體平均。所以長期追蹤（longitudinal）應固定使用同一套 software／pipeline。

不要混淆：normalization、segmentation、PVC 是三件事

這三件事經常被混成一件，但它們回答的是不同的問題：

Spatial normalization：回答「這塊 cortex 在哪裡？」MRI 在這裡的角色是提供 anatomy，幫 PET 對準位置。
Segmentation：回答「這個 voxel 裡有多少 GM、WM、CSF？」MRI 對 GM／WM／CSF 的分割特別有幫助。
Partial volume correction（PVC）：回答「因為 PET 解析度太差，被 spill-in／spill-out 稀釋掉的訊號要不要校正回去？」這是獨立的運算步驟。

PET ＋ MRI 並不代表已經校正 cortical thickness。MRI 可以幫忙定位與分割，但 PVC 是另一個獨立運算步驟。

臨床 amyloid PET 的有效空間解析度通常與 cortex 厚度同一量級、甚至更差，所以 partial volume effect 不可忽略；而且 amyloid PET 的白質非特異性攝取本來就高，萎縮時 cortical SUVR 可能被白質 spill-in 抬高，也可能被 CSF spill-out 降低，方向不是固定的。

04為什麼要平滑（8 mm FWHM Gaussian）

逐體素比較時，單一體素的雜訊很大。標準做法是先把影像做一次 8 mm FWHM 的高斯平滑，讓每個位置的數值代表「附近一小塊」的平均，而不是單點。FWHM ＝ full width at half maximum，它描述的是高斯核的寬度、不是體積，所以是長度單位 mm。

松田團隊的軟體論文裡明確寫了 8 mm FWHM 這個數字，也寫了要把白質的高訊號區域遮掉。[6]

病人與正常庫必須用同一條平滑。如果只平滑病人、庫沒平滑，庫的標準差會偏大，Z 值會被系統性壓低。實測上，庫沒平滑時皮質的顯色面積只剩正確值的 0.37 倍。

這裡要分清楚：8 mm FWHM Gaussian smoothing 是 Z-map／voxel-wise 統計的處理步驟之一，不是 Centiloid 的必備步驟。標準 Centiloid 定量並沒有要求所有 pipeline 都先把 PET 平滑成 8 mm FWHM 再算 global CL。

05量哪裡：標準 VOI

「VOI」就是感興趣體積，在標準腦上先畫好的腦區遮罩，對位完成後直接套上去取樣。用的是 GAAIN 公布的 Centiloid 標準 VOI（2mm）：

皮質 CTX：分子（要量的地方）
全小腦 WhlCbl：最常用的參考區
小腦灰質 CerebGry、橋腦 Pons、全小腦＋腦幹 WhlCblBrnStm：其他參考區選項

重點是：這些檔案全世界共用。AMYPAD 的開源實作 AmyPET 用的就是同一份檔案，所以取樣位置跟別人是在同一套定義上。[7]

06SUVR 怎麼算

SUVR ＝皮質平均 ÷ 參考區平均。

為什麼可以「相除」就消掉個體差異？因為每個人打進去的劑量、體重、掃描條件都不同，直接比絕對值沒有意義。但同一個人、同一張影像裡，皮質與小腦是同一個條件下量到的，相除之後這些外在因素就大致抵消了。

為什麼常拿全小腦當分母：在典型 sporadic AD 的 amyloid PET 標準定量框架中，whole cerebellum 相對缺乏 cortical fibrillar Aβ signal，因此被採為 reference region；它不是生物學上「永遠完全沒有 amyloid」的區域——在某些 genetic、advanced 或 atypical pathology 的情境下，小腦並非絕對零 amyloid。[1]

參考區選哪一個，影響比想像中大。同一顆腦，用不同參考區算出來的 Centiloid 可以差到三十幾 CL（實測：全小腦 87.9、小腦灰質 95.1、全小腦＋腦幹 94.3、橋腦 124.2）。所以報告上一定要寫清楚用哪一個參考區。

07Centiloid 怎麼算

不同追蹤劑（FBB／FBP／FMM／PiB）、不同軟體，算出來的 SUVR 不能直接比。Centiloid 就是把它們拉到同一把尺：0 ＝年輕正常對照的平均，100 ＝典型阿茲海默病人的平均。

標準定義是兩個錨點之間的線性換算：[1]

CL ＝ 100 ×（SUVR − SUVR_YC-0）÷（SUVR_AD-100 − SUVR_YC-0）

FBB 有另外一條發表好的線性式，直接代 SUVR 就好：CL ＝ 153.4 × SUVR − 154.9。[8]

但這條式子不能亂代。Rowe 2017 的 FBB conversion equation 是在特定的 acquisition／preprocessing／cortical target／whole-cerebellum reference／Centiloid calibration framework 下建立起來的，不是任何 FBB SUVR 都能直接代入。以下任何一項改變，都可能改變 SUVR 的尺度：

scan window（取像時間窗）
target VOI
reference region
spatial normalization
image preprocessing
reconstruction／resolution
PVC
pipeline

如果 pipeline 不是 Rowe 2017 的原方法，就必須用 GAAIN／paired calibration 或獨立驗證，證明這條換算式在你的方法上仍然成立。本機做的交叉驗證只能算「支持相容性的證據」（evidence supporting compatibility），不等於「用了 GAAIN VOI ＋ Rowe 公式就自動變成 standard Centiloid pipeline」。

FBB 取像時間要和公式一起看：FBB 的 CL 換算式推導自注射後 90–110 分鐘。超出這個窗口，分數會系統性偏低。所以看 CL 之前，先確認 scan window。

臨床上怎麼看：統合分析把 CL 分成三帶，<11 陰性、11–26 灰色地帶、>26 陽性。[9]

08Z 圖（那張彩色腦表）

SUVR 與 Centiloid 是一個數字；Z 圖是把整個腦逐體素跟正常庫比，畫成一張圖：

Z ＝（病人該體素的值 − 正常庫平均）÷ 正常庫標準差

所以 Z 圖的意義是「這塊區域比正常人高幾個標準差」。松田團隊的判定條件是 Z ≥ 2.6 且至少 300 個 2mm 體素。[6]

Z 值不能跨庫比，這是數學事實，不是軟體缺陷。因為 Z 的定義就是「相對於某一群人」。有團隊實測：把西方庫換成自家日本庫，同一顆腦的 Z 差了 1.05 ± 0.77。[10]所以我們用 AmPQ 提供的 GAAIN 年輕對照庫（10 例）[11]，就只能跟用同一個庫的結果比。

再補一句最容易被誤讀的：這批 young amyloid-negative reference 不是 age-adjusted normative database。它回答的是「相對於高確定 amyloid-negative 的年輕正常腦，這個 voxel 高多少」。所以病人年紀比較大時，Z 不能解讀成「同年齡族群中異常多少」；與年齡相關的真實 amyloid 累積不會被 age adjustment 消掉，其他與年齡相關的 anatomy、partial volume effect 與 tracer 分布差異也可能改變 Z。

最準的說法是：這不是 age-matched normative Z-score，而是 young amyloid-negative reference Z-score。

三種 database，不要混成一種：

GAAIN dataset        → 校正「尺」
Normal database      → 算「Z」
PET template library → 幫影像「對位置」

GAAIN Centiloid calibration dataset ＝校正尺。用 high-certainty 的 young amyloid-negative 當 0 CL 錨點、typical AD 當 100 CL 錨點，PiB 當參考方法，其他 tracer／pipeline 再校準到這把尺上。它回答的是：你的 50 CL，跟別人的 50 CL 是不是同一個尺度？
normal database for Z-score ＝正常分布參考。逐體素算 Z ＝（病人 − 正常庫平均）÷ 正常庫標準差，回答的是：這個位置比這一群正常人高幾個 SD？所以報 Z 不能只給一個數字，要一起寫 tracer、normal database、n、年齡分布、preprocessing、smoothing、reference region、scanner／reconstruction harmonization。
PET template database ＝導航／spatial normalization。例如 adaptive PET template：amyloid-negative template、amyloid-positive template，或 continuum／principal components／AI 生成的主體自適應模板[52]。它既不是 normal database，也不是 Centiloid anchor dataset。

這三者混在一起用，是最常見的概念錯誤。

09怎麼知道算得準

先把名詞分清楚：官方 GAAIN Level-1 的品管條件（原始定義在 PiB n=79 的推導集上）[2]，跟我們自己做的工程驗收不是同一件事。下表是以 Centiloid Level-1 QC 思路做的本機工程驗收（非正式 GAAIN Level-1 certification）：

關卡	門檻	本機 FBB n=35 實測
逐位 CTX SUVR 誤差	< 5%	7／35 位超標
組平均誤差	< 2%	+0.45%
CL 回歸	slope 0.98–1.02、intercept ±2、R² > 0.98	R² 0.9857

另外做了一次獨立交叉驗證：拿同一顆腦、用 AMYPAD 開源軟體 AmyPET 的標準件與公式重算，四顆病例差 +0.25／−0.39／+2.27／+1.64 CL，都在 ±2.3 CL 內。[7]

那 7 顆超標查過了：不是對位整體壞掉（超標者的對位品質指標與合格者相同），而是局部落點差幾公釐，而且集中在 AD／MCI 這一群，也就是腦萎縮最厲害的病人。

跨軟體不是「差不多」三個字可以帶過。近年 head-to-head 研究顯示整體相關性很高，但 pairwise Bland–Altman 95% limits of agreement 可達約 ±12–21 CL，部分比較甚至約 ±30 CL。這是群體統計的一致性界限，不代表每個病人通常都會差這麼多；真正要擔心的是靠近 threshold 的病人——小 bias 就可能讓分類翻面。

Correlation ≠ Agreement：相關高不代表數字可以互換

看一組刻意造的例子：

Software A: 20, 40, 60, 80
Software B: 30, 50, 70, 90

兩套的排序完全一樣，R² 可以接近 1，但 B 永遠比 A 高 10 CL。高 R² 只證明「排序很像」，不代表兩套數字可以互換。真正要看的是 slope、intercept、Bland–Altman bias、limits of agreement、threshold 附近的分類一致率，以及 test-retest repeatability。

看到一個 CL，先問五個問題

tracer 是什麼？FBB／FBP／FMM／PiB？
取像窗是什麼？例如 FBB 70–90 與 90–110 分鐘不能當成完全相同。
怎麼做 spatial normalization？MRI／CT／PET-only？
target VOI 與 reference region 是什麼？
哪套 software／version／calibration？

如果是 longitudinal，再加三問：scanner／reconstruction 是否相同？software version 是否相同？reference region 是否相同？

這比只記一條 CL ＝ 153.4 × SUVR − 154.9 重要得多。

10誠實的限制

官方 Level-1 的定義對象是 PiB n=79；本機用 FBB n=35 是以 Level-1 QC 思路做的工程驗收，不是正式 GAAIN Level-1 certification，也不能宣稱已通過全部關卡（7／35 位逐位誤差仍超過 5%）。
Z 圖不能跟別家比（正常庫不同，數學上不可比）；能比的是 Centiloid。
個別不穩：萎縮厲害的腦，逐位誤差可能超過 5%，換算成 CL 大約是 10–15 CL，足以跨越陽性判斷的邊界，所以報告要配著影像看。
取像時間：FBB 的 CL 方程式推導自注射後 90–110 分鐘。超出這個窗口，分數會系統性偏低。
換了方法就要重新驗證：reference region、normalization 路線、reconstruction、PVC 或 software 版本任一項改變，都可能改變 SUVR 尺度；longitudinal 追蹤應固定同一套 pipeline。
方法一樣不等於數字一樣：即使跟松田用同一條方法（CT＋非線性），同一顆腦仍可能差幾 CL（實測 6.5 CL）。差異來源還在做個案比對。
本工具沒有醫療器材認證，只做研究與個人判讀輔助，不可作為正式報告或臨床診斷依據。