11方法（Methods）· 上：影像前處理與定量主線

步驟 1｜DICOM 讀取與品質檢核

輸入 一次 PET/CT 檢查的整個資料夾（遞迴全樹） →運算 逐檔只讀 header（不讀像素）→ 依 SeriesNumber／Modality／SeriesDescription 分群 → 丟掉小於 512 bytes 的檔、丟掉少於 5 張的序列 → 還原儲存值 →輸出 可用序列清單（編號、模態、描述、張數、檔名）

• 檔案大小門檻 512 bytes；小於此值視為非影像殘檔 我們自訂
• 序列分群鍵 （SeriesNumber, Modality, SeriesDescription）三者相同才算同一序列 我們自訂
• 最少張數 5 張；不足者不列入候選 我們自訂
• 像素值還原 pixel × RescaleSlope + RescaleIntercept（CT 之後的 HU 判讀即建立在此） 國際標準（DICOM PS3.3 Image Pixel Module）
• 切面幾何 方向餘弦取自 ImageOrientationPatient，支援非軸向切面；以 ImagePositionPatient 投影到切面法線排序；x/y 間距取 PixelSpacing，z 間距取相鄰切面的 IPP 距離（單張時退回 SliceThickness） 國際標準（DICOM PS3.3）我們自訂（實作）
• 座標系轉換 DICOM LPS → NIfTI RAS，乘 diag(−1, −1, 1) 國際標準（NIfTI-1 規範）
• 本管線沒有做的檢核 沒有移動校正、沒有 frame-to-frame 對位、沒有顱外熱點自動偵測。頭部移動、頭皮與唾液腺的顱外攝取、血管竇代謝、腦膜／腦膜瘤的攝取、以及重建過度平滑，都會造成偽陽或偽陰，這些不在自動檢核範圍內 共識指引 [38][47]
• 移動的處置原則 指引明寫：影像品質因頭部移動明顯變差時，應考慮重掃或改期；報告若判為不確定，必須把移動列為原因之一 共識指引 [38]
• 重複讀取防護 對位結果以 SHA-256 快取，鍵含「本版程式內容、MNI 模板內容、DICOM 路徑／大小／修改時間、對位路線」；任一項變動即重算 我們自訂

步驟 2｜序列挑選與 PET／CT 同空間檢核

輸入 可用序列清單 →運算 挑 PET（模態 PT，排除描述含 raw／countrate）與 CT（模態 CT，排除描述含 topo／scout），同類取張數最多者；再驗證 PET 與 CT 是否共用病人座標系；最後算注射至掃描時間 →輸出 (PET 序列, CT 序列, 是否同空間, 注射至掃描分鐘數)

• PET 排除關鍵字 raw、countrate 我們自訂
• CT 排除關鍵字 topo、scout 我們自訂
• 同空間判定（第一關） FrameOfReferenceUID 相同即直接通過 國際標準（DICOM tag 語意）
• 同空間判定（第二關） UID 不同或缺失時，改比兩個 volume 八個角點的世界座標中心距離，≤ 20 mm 視為同一病人空間 我們自訂（20 mm 這個數字本頁未能定位到獨立依據）
• 超過 20 mm 的處理 中止並改用 PET-only 路線（PET 單獨對位，不套用 CT 的變換） 我們自訂
• 實例 病例 0007737 的 UID 與 CT 不同，但世界座標中心只差 2.8 mm、z 範圍一模一樣 → 判定為同一空間（重新匯出／去識別化會換 UID，UID 只是代理指標） 我們自訂
• 注射至掃描時間 優先用 RadiopharmaceuticalStartDateTime 與 AcquisitionDateTime 相減；只有時間欄位時容許跨午夜一次；無法解析時回報「未記載」，不猜測 共識指引 [38]

步驟 3｜CT → MNI 非線性標準化（SPM25 unified segmentation）

輸入 低劑量 CT（病人空間）＋同一病人空間的 PET →運算 以 CT 做 SPM25 unified segmentation：bias 校正、組織分割、非線性形變到 MNI 在同一個生成模型裡一起求解 → 得到 CT→MNI 形變場 → 把形變場套用到 PET →輸出 MNI-152、2 mm 的 PET（91×109×91）＋同一空間的 CT（供 Z 圖落點檢查）

• 目標空間 MNI-152、2 mm 等向 國際標準 [1][43]
• 演算法 unified segmentation：把 bias 校正、組織先驗、非線性形變寫成同一個模型一起最佳化（SPM 的標準分割法） 同行評閱原始論文 [37]
• 官方標準走哪一條 SPM8 unified segmentation 對 3D T1w MRI 求解；PET 本身只做 rigid（6 參數）coregister，之後套 MRI 的形變場。官方沒有 CT 路徑；2015 年的文件把「PET 直接正規化」列為非標準方法——那是當時的敘述，現代的 PET-only 方法已另有經驗證的替代路線（見本步驟下方條目） 國際標準 [1]
• 我們走哪一條 SPM25＋低劑量 CT。同型作法是松田團隊的 SPM12＋低劑量 CT（AMYclz 商用版即此路線） 單一團隊作法 [3][17]
• 術語對照：rigid／affine／nonlinear rigid-body registration＝6 參數（3 平移＋3 旋轉，不改變大小與形狀）；affine registration 通常＝12 參數（平移＋旋轉＋縮放＋剪切，可以整體拉長、縮短、傾斜，但仍是「全腦共用同一套線性變換」）；nonlinear／deformable registration 讓不同位置有不同程度的位移與形變，可處理腦室擴大、皮質萎縮與局部形狀差異 國際標準 [1]
• 為什麼 CT 可以做標準化（原理） low-dose CT 提供穩定的頭部解剖強度分布；經適當 CT preprocessing 後，可放入 SPM unified-segmentation 類型的模型，用 tissue probability maps、影像強度模型與 affine＋nonlinear deformation 共同求解標準化。因此 CT-based normalization 是利用整體 CT 解剖資訊配合標準空間先驗求出變形場，不是只看骨頭輪廓 同行評閱原始論文 [5][37]
• CT preprocessing（Presotto 2018） ① 小於 −300 HU 的體素設為 −1024 HU；② 避免 head-holder、cushion 等低密度顱外物造成 coarse affine registration failure；③ CT 不做 MRI 式的 bias-field correction；④ 針對 CT 的 GM／WM／CSF／bone／soft tissue／air 各用不同的 GMM（Gaussian mixture model）設定 同行評閱原始論文 [5][37]
• 為什麼 CT 可以取代 MRI（實測） FBB PET/CT（n=34）以 CT 正規化：SUVr 平均差 0.01 ± 0.03，形變後灰質圖約九成落在 1 mm 內 同行評閱原始論文 [5]
• 代價（CT 相對 MRI 的 CL 差） −1.7 ± 2.4 CL（FMM，n=24）／−2.1 ± 4.2 CL（FBP，n=23）／−5.9 ± 4.8 CL（FBP，n=68）。機制一致：CT 標準化後小腦參考區攝取略高 → 分母被抬高 → CL 被低估 同行評閱原始論文 [3][10][12]
• PET-only 可以做到嗎 可以，但取決於 normalization 演算法與 QC。早期的困難是：amyloid 陰性與陽性 PET 的灰質／白質對比差異很大，一張固定的 PET template 容易產生 bias。現代的 PET-only 方法透過 adaptive template／多模板／AI／tracer-specific optimization 已能做到相當可靠的 Centiloid 定量；但個別病例（嚴重萎縮、異常頭位、低計數、重建差異、影像 pattern 特殊）仍必須做 registration QC 同行評閱原始論文 [12][36][52]
• PET-only 的量化證據（AmPQ 2025） MR-free adaptive PET-template：Level-1 replication slope 0.989、intercept 0.607、R² 0.989（符合 Centiloid replication QC）；Level-2 相關性 FBP 0.868／FMM 0.947／FBB 0.941，皆高於 Level-2 門檻 同行評閱原始論文 [11][52]
• 早期 PET-only 路線的量級（歷史數據） 早期固定模板的 PET-only 相對 MRI 差 −2.1 ± 11.0 CL，散布是 CT 路線的 2 到 4 倍；rPOP 流程（n=2,258）相對 MRI 管線 slope 0.91、intercept +5.14。這是早期路線的量級，不是現代 adaptive 方法的上限 同行評閱原始論文 [12][36]
• 已知弱點 腦幹附近的對位差異最大 → 用橋腦當參考區的數字要更保守解讀 同行評閱原始論文 [3]
• SPM8 與 SPM25 之間對 CL 的量化影響 查不到任何研究 本頁未能定位到獨立依據
• 對位品質指標 SPM 路線不產生 NMI／Dice 數值（舊 affine 指標不適用於 SPM 形變），報告明示「需人工檢視對位」 我們自訂

步驟 4｜MNI 標準空間與模板

輸入 CT→MNI 形變場 →運算 把 PET 重採樣到標準空間格點（trilinear 內插） →輸出 91×109×91、2 mm 等向的 MNI PET

• MNI 是什麼 MNI ＝ Montreal Neurological Institute（蒙特婁神經學研究所）。神經影像講的「MNI space」不是某一個病人的腦，而是神經影像界共用的標準座標系：每個人的腦長得不一樣，先變形到這個共同空間，座標 (x, y, z) 才能在不同人、不同研究與不同軟體之間代表大致相同的解剖位置 國際標準 [43]
• MNI152 是什麼 MNI152 是由一群正常成人 MRI 建立的模板家族，不是真實病人的腦；它不是生物個體，而是統計平均 國際標準 [43]
• 版本與軟體實作差異 「MNI152」有不同版本與不同軟體實作，彼此不是逐 voxel 完全相同。做 voxel-level 分析時不能只寫「MNI」，要同時標示使用的模板、voxel grid 與軟體版本 國際標準 [43]
• AmyDaDa 的實際規格 standard space ＝ SPM／MNI-compatible；output grid ＝ 2 mm isotropic；matrix ＝ 91 × 109 × 91；VOI ＝ GAAIN Centiloid 2-mm standard VOIs 我們自訂
• 模板檔 avg152T1.nii（SPM canonical MNI152 T1），格點 91×109×91、affine 對角 (−2, 2, 2)、平移 (90, −126, −72) 國際標準 [43]
• 模板來源 MNI152 由 ICBM 152 位成人 MRI 平均而來 國際標準 [43]
• 與松田團隊的關係 同一份檔名、同一套 MNI 模板（他們論文寫的也是 avg152T1.nii） 單一團隊作法 [6]
• 腦遮罩 Brain_mask+2.nii：模板是整顆頭（含顱骨與頭皮），切片底圖必須裁掉，否則看起來像一張斷層掃描而不是「標準腦」 我們自訂
• 灰白質遮罩 GM+WM_2mm.nii，用於形狀重疊（Dice）計算 我們自訂
• 內插方式 trilinear（order=1）；超出範圍填 0 我們自訂
• 為什麼不用 Talairach NEUROSTAT／3D-SSP 用 Talairach 空間，與 MNI 不是同一個座標系，兩邊的座標不能直接互換 同行評閱原始論文 [15]

步驟 5｜Centiloid 標準 VOI 與取樣

輸入 MNI 2 mm 的 PET →運算 直接套上 GAAIN 公布的 Centiloid 標準 VOI 遮罩取平均（不做內插、不做部分容積處理） →輸出 皮質平均、四個參考區平均、四個皮質分區＋楔前葉平均

• 皮質目標區 CTX voi_ctx_2mm.nii（GAAIN Centiloid_Std_VOI.zip，定義在 MNI-152、2 mm） 國際標準 [1][44]
• CTX 是怎麼做出來的（資料驅動） 19 位典型 AD 的平均影像減 25 位年齡相符對照的平均影像 → 高斯平滑 5.0 mm FWHM → 以 1.05 SUVR 為閾值取出皮質帶。那個 5.0 mm 是「產生 VOI」用的，不是影像平滑 國際標準 [1]
• 參考區 VOI voi_WhlCbl_2mm、voi_CerebGry_2mm、voi_Pons_2mm、voi_WhlCblBrnStm_2mm；皆為解剖定義 國際標準 [1]
• 取樣方式 對位後的 PET 直接乘遮罩取平均；遮罩與影像同為 2 mm 格點，所以不需要再內插 我們自訂（實作）
• 四個皮質分區＋楔前葉 VOI_4cortex.nii（額葉／外側顳葉／頂葉／枕葉）與 VOI_Precuneus.nii；來自本機 AmPQ 隨附資產，其原始定義文獻本頁未能定位到 單一團隊作法
• 自訂內縮版 VOI 「26 個鄰居中至少 22 個也在 VOI 內才保留」的內縮版本存在於程式碼，只用在 PET-only 路線；SPM CT 路線與舊 CT 線性路線都用原始標準 VOI（ctx_raw），因為官方定義就是原始 VOI，而且兩條路線必須一致，否則同一顆腦換路線 CL 會跳 我們自訂
• 內縮版的實測（GAAIN FBB n=35） 逐位絕對平均 2.94%、組平均 +0.65%、CL 斜率 0.9921、截距 −0.79、R² 0.9833；這是取樣校正，不是官方 VOI 定義本身 我們自訂

步驟 6｜參考區選擇

輸入 四個參考 VOI 的平均值 →運算 選定一個當分母（我們固定用全小腦 WhlCbl），另外三個仍一併輸出當診斷線索 →輸出 參考區值 ref 與四個參考區的 CL

• 標準參考區 全小腦（whole cerebellum）。在典型 sporadic AD 的 amyloid PET 標準定量框架中，whole cerebellum 相對缺乏 cortical fibrillar Aβ signal，因此被採為 reference region；它不是生物學上永遠完全沒有 amyloid 的區域（genetic／advanced／atypical 病理下，小腦並非絕對零）。官方在四個候選中以變異數與 AD vs 年輕對照的 effect size 選定它 國際標準 [1]
• 參考區不只是「分母位置」 reference region 的選擇同時決定 noise、longitudinal stability、atrophy sensitivity、white-matter spillover 與 tracer-specific bias；文獻的 32 條流程壓力測試顯示，reference-region choice 是 Centiloid 變異的重要來源之一（陰性者尤然） 同行評閱原始論文 [7]
• 換參考區不能只換分母 換 reference region 之後，必須使用與該方法匹配的 calibration／validation，不能只換分母然後沿用原公式。「既然最後都轉成 CL，參考區可以互換」是錯的 同行評閱原始論文 [1][7]
• 法規層級的建議 EMA CHMP 意見書：優先使用一致的參考區、最好是全小腦，並指出橋腦不宜當參考區 共識指引 [33]
• 換參考區的代價（本機實測） 同一顆腦：全小腦 87.9、小腦灰質 95.1、全小腦＋腦幹 94.3、橋腦 124.2 CL —— 差三十幾 CL 我們自訂（實測）
• 文獻的穩健性排序 全小腦與全小腦＋腦幹對解析度與萎縮較穩健；橋腦與小腦灰質不穩健 同行評閱原始論文 [7]
• 白質混入參考區的風險 白質攝取是視覺判讀與 CL 不一致的主因（n=3,232；整體一致率 93.47%，不一致 6.53%，其中 VR+/CL− 4.61%、VR−/CL+ 1.92%；三種追蹤劑中 florbetaben 的 VR+/CL− 比例最高） 同行評閱原始論文 [48]
• 為什麼四區都留著算 診斷用：若誤差在四種參考區間一致 → 問題在皮質取樣或整體對位；若只在某幾種偏 → 那個參考區的 VOI 落點歪了 我們自訂

步驟 7｜SUVR 計算

輸入 MNI PET＋皮質 VOI＋參考區 VOI →運算 皮質平均 ÷ 參考區平均 →輸出 CTX SUVR（一個數字）

• 公式 皮質／全小腦的比值 國際標準 [1]
• 為什麼相除就能消掉個體差異 劑量、體重、掃描條件在分子與分母是「同一張影像、同一個重建」下量到的，相除之後這些外在因素大致抵消 國際標準 [1]
• 為什麼小腦可以當分母 在典型 sporadic AD 的標準定量框架中，whole cerebellum 相對缺乏 cortical fibrillar Aβ signal，因此被採為 reference region；這是相對性的敘述，不是生物學上「永遠完全沒有 amyloid」 國際標準 [1]
• 沒有做的事 沒有做 SUV 的體重／劑量正規化、沒有做強度正規化——SUVR 是比值，不需要 我們自訂
• 切片顯示範圍 SUVR 圖灰階、vmin 0、vmax 2.2 我們自訂（報告版面）

步驟 8｜SUVR → Centiloid（Rowe 2017 換算式）

輸入 CTX SUVR →運算 依追蹤劑套用已發表的線性換算式 →輸出 Centiloid（CL）

Centiloid 的定義是兩個錨點之間的線性換算：0 ＝ 年輕正常對照的平均、100 ＝ 典型阿茲海默病人的平均。通式如下：

我們的主追蹤劑是 FBB，用的是 Rowe 2017 發表的 FBB 標準式：

同樣的結果也可以走「先換成 PiB 等值、再套 PiB 錨點」這條等價路徑（AMYPAD 開源實作 AmyPET 就是這樣寫的）：

• FBB 係數 斜率 153.4、截距 −154.9。推導自 35 位同時有配對 PiB 與 FBB 的受試者（含 10 位 45 歲以下年輕正常），FBB 影像取自注射後 90–110 分鐘，PiB 取自 50–70 分鐘 國際標準 [8]
• 本機如何確認這組係數 拿 GAAIN 的 FBB 專案表逐位反推比對，35 位偏差 0.0000 CL（不是抄來的，是驗過的）。這屬於相容性證據，不是 GAAIN 的正式認證 我們自訂
• PiB 係數 斜率 93.755、截距 −94.642；出自 GAAIN SupplementaryTable1（YC-0 34 例＋AD-100 45 例，n=79）逐位反推 國際標準 [1]
• 三級架構 Level-1＝訂出 0／100 錨點（只做一次）；Level-2＝各站校正自己的方法；Level-3＝完全複製一個已校正的方法 國際標準 [1]
• 官方驗收門檻 slope 0.98–1.02、intercept ±2 CL、R² > 0.98；追蹤劑之間的相關門檻 R² > 0.70 國際標準 [1][2]
• 本機 FBB n=35 實測（PET-only 路線） 逐位絕對平均 2.71%、組平均 +0.45%、slope 0.9758、intercept +2.028、R² 0.9857 —— slope 與 intercept 都在門檻邊緣外，只有 R² 在範圍內 我們自訂
• 適用窗口 Rowe 2017 的配對集就是 注射後 90–110 分鐘。窗口外會系統性偏移：90–110 分比 70–90 分高（Aβ− 高 2.21 ± 3.08 CL、Aβ+ 高 8.26 ± 6.29 CL）；中段期 60–80 分的 SUVR 較低（1.14 對 1.22）且斜率不同（174.68 對 153.57） 同行評閱原始論文 [34][35]
• 仿單取像窗，不等於換算式的驗證窗 NEURACEQ（FBB）仿單列出注射後 45–130 分鐘的取像範圍；這是標籤採集條件，不代表同一條定量換算式在整段時間都經過驗證。FBB 研究顯示，70–90 與 90–110 分鐘的 CL 已有系統差異[34]，60–80 與 90–110 分鐘的資料也須使用不同換算式[35]。2025 年初 AUC 仍記載「quantification is not currently included in FDA labels」[53]；NEURACEQ 於 2025 年 6 月修訂的仿單新增量化分析段落，說明 SUVR／Centiloid 可搭配視覺判讀，並須使用 FDA-authorized software[41]；2026 年法規回顧整理後續美國 tracer 標籤更新[54]。EMA 仿單則建議注射後約 90 分鐘開始取像[42]。 仿單／研究／指引

其他追蹤劑的係數（本管線支援，但本機尚未驗證，列出供對照）：